文 | 氨基观察

毫无疑问,核药是眼下最热的赛道。

3月19日,阿斯利康宣布“买买买”计划的新对象:Fusion。其表示,将以每股21美元的价格收购Fusion所有流通股,溢价率达到97%;并且,交易结束时阿斯利康还将支付每股3美元的特定里程碑金额,预计总交易金额约24亿美元。

阿斯利康的入局,只是核药赛道火爆的一个缩影。

去年10月,礼来以14亿美元的价格,收购了Point Biopharma,正式进军核药赛道;年末,百时美施贵宝更是不甘落后,以41亿美元的价格,收购了RayzeBio。

事实上,RayzeBio的成长历程,更是核药赛道火爆最直接的证明。成立于2020年的RayzeBio,在管线中仅有三款产品的情况下,三年时间顺利完成4轮融资,总金额达到4.18亿美金。

2023年,RayzeBio逆势上市,完成年度第二大IPO,并且在上市三个月后就成功卖身。

从RayzeBio到Fusion,这些例子都在证明着一件事,那就是:核药赛道,拒绝寒冬。

01 预期

核药,指的是含有医用同位素的药物。

所谓医用同位素,指可以产生α、β 或 γ 放射线的金属或非金属元素。这些核素可以发生衰变产生放射性射线,破坏细胞的染色体,使细胞停止生长,从而消灭增殖的癌细胞。

不过,有人可能会有疑问,放射射线进入人体内如何选择只杀死肿瘤细胞,而不杀伤正常细胞?

事实上,在相同的射线照射条件下,不同细胞对于放射的敏感程度并不相同。具体来说,处于分裂期的细胞对于射线敏感程度最高,而处于DNA合成期其对射线敏感性最低。

对于肿瘤聚集部位来说,由于需要不断地增殖,所以大部分肿瘤细胞都处于分裂期,而正常细胞处于稳定期。这种差异也使得射线能够针对肿瘤细胞,进行差异化打击。

并且,核素也放大了其潜力。例如,在火热的RDC药物领域,由于核素的交叉火力效应,药物和抗体都不需要内化来发挥其治疗作用。这导致只需要较少量的药物,就能来产生所需的治疗效果,这也在一定程度上减少了药物可能出现的不良反应。

另外,由于核素不需要和细胞接触才能起效,所以对于RDC来说也就不需要可裂解的连接子,这也使得RDC较少发生脱靶效应,稳定性和安全性较好。

也正因此,核药在治疗领域拥有极高的潜力。实际上,核药的潜力,不局限于治疗,更包括诊断。

比如,当使用F-18、Ga-68等同位素时,RDC可以做为诊断产品来使用,并且与现有产品相比更有优势。

目前常用的肿瘤诊断是先通过CT、PET-CT进行影像学检查,在初步确定肿瘤位置后,再取出一小块病理组织进行活检。这种方法花费时间较长不说,还可能引起组织溃破,出现肿瘤转移风险。

而如果通过RDC药物诊断,情况就不一样了。RDC将药物送到体内后和特定的肿瘤结合,在极短的半衰期内,放射性核素在这一过程可以自发地衰变为稳定核素,并发射出粒子或光子。

这些粒子或光子在被PET(正电子发射断层成像)或SPECT(单光子发射计算机断层扫描)仪器检测到后,就能将接收到的信号转换为器官或组织的结构或功能图像,并且反映出肿瘤细胞的敏感性。

不管是在治疗,还是诊断环节,核药都有其独特优势,这是其备受追捧的底气。

02 底气

当然,核药拒绝寒冬,不仅来自于预期十足,更在于:已经诞生了成功的选手。

大药厂诺华手中的抗肿瘤药物Pluvicto,就是这样一款核药产品。

2022年3月,Pluvicto获得FDA批准,用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗,成为了全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。

2023年,Pluvicto实现9.8亿美元销售额,同比增长约261%,显示出迅速增长的潜力。Pluvicto的成功,在于其成功的组合,将放射性粒子核素Lu-177与PSMA(前列腺特异性膜抗原)靶点相结合;更在于选择了一个合适的生存空间,在有效疗法有限的转移性去势抵抗性前列腺癌领域,找到了生存机遇。

这也是其他选手,可以学习的目标。Fusion的成功,也在于此。其同样瞄准了转移性去势抵抗性前列腺癌市场,做出了差异化的药物设计。

目前在RDC领域使用的核素主要以β核素为主。诺华的明星核药Lutathera,其选择的就是Lu177这种β核素放射性同位素作为核素。

Fusion则是靶向α粒子疗法的行业领导者,利用其Fast-Clear连接子技术,将放射α粒子的医学同位素与将靶向癌细胞的抗体结合。根据公司表示,该技术具有更高的安全窗口。

公司的首发管线FPI-2265,同样是一款针对转移性去势抵抗性前列腺癌市场的药物,并且瞄准了Pluvicto的未满足需求。

基于现有探索来看,Fusion对经过Pluvicto治疗后进展的患者仍然有效。公司预计,仅针对Pluvicto治疗后进展的患者群体,FPI-2265潜在销售峰值超过10亿美金,如果FPI-2265能够颠覆前者,预期将会更高。

Fusion关键的2期临床TATCIST数据即将读出,也难怪大药厂会率先入局。当然,支撑Fusion高预期的更核心要素是其技术平台。除了FPI-2265,在治疗和诊断领域,Fusion均有布局。

除了Fusion,包括RayZeBio在内的核药先驱们,也都有一定的临床数据作为预期的支撑,因此它们能够成为风口上的“飞猪”。

03 苦衷

核药赛道高景气度的另一面,在于biotech的相继卖身,或许意味着一个残酷的事实:核药领域的biotech,固然能够作为源头创新的发起者,但真正摘果子的人可能还是MNC。

不管是已经收获成果的诺华,还是新入局的礼来、阿斯利康、百时美施贵宝,都是当之无愧的巨头。这背后的核心原因在于,核药赛道不仅考验研发实力,还考验钞能力。

因为核药的开发,还取决于两个关键因素:配送和临床资源。

药物研发完成后的配送是一个大问题。

与普通的药物可以长时间保存不同,RDC药物的核素半衰期非常短。所谓核素半衰期,是指放射性核素“威力”减少一半所需要的时间。这意味着,核素半衰期越短,RDC药物越容易失去疗效。

具体有多短呢?有的仅仅几十分钟。就拿现在临床试验中常用的放射性核素来说,I-131半衰期8天、Y-90半衰期2.7天、Lu-177半衰期6.7天、 Bi-213半衰期45.6分钟。

这导致RDC无法提前量产和长距离运输。这也对研发企业提出了更高的要求,不仅要能够生产,还要保证能够及时配送。

事实上,就算是诺华这种大药企,也难以保证核药持续放量。诺华2018年获批的核药Lutathera,虽然最初两年销售额增速迅猛,2018年销售额1.67亿美元,到了2019年增长38%达到4.41亿美元。但此后2020年、2021年其销售额分别为4.45亿美元、4.75亿美元,增速明显放缓。为了解决产能问题,诺华不得不在全球建厂,这需要极大的财力支撑。

配送之外,临床资源也是一个极为关键的要素。比如,在我国,药物进入临床使用时还需要医疗机构具有相关资质。

2019年时,我国有770个核医学科开展核素治疗工作,但核素治疗病床仅有2544张。这远无法满足患者的需求,即便药物的产能跟上,患者找不到指定机构用药也是一个大问题。

种种原因导致,核药赛道的biotech,要想脱颖而出需要更多机遇。而这对于MNC来说,显然是非常乐于见到的局面。

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