新冠“特效药”走下神坛！NEJM重磅：II/III期临床试验显示，P药疗效几乎与安慰剂无异！

Paxlovid，即大名鼎鼎的P药，是用于治疗COVID-19的小分子药物。自2021年12月，Paxlovid获得PDA的紧急使用授权后，该药被大众认为是抗新冠病毒的“特效药”，在病毒肆虐的时代更是一药难求。

不知道大家是否服用过或者拆开来看过Paxlovid？事实上，P药是由奈玛特韦（Nirmatrelvir）和利托那韦（Ritonavir）两种抗病毒药物组合而成。

其中，奈玛特韦是新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，能够抑制病毒的复制。利托那韦则是一种“药代动力学增强剂”，能与奈玛特韦共同作用来抑制细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）的代谢。值得注意的是，两个药物必须要同时服用，才能达到对新冠病毒感染的良好疗效。

图源：网络

2022年2月11日，我国国家药监局应急附条件批准了这款新冠口服药，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎患者。也就是说，Paxlovid的用药情况为：已经感染新冠病毒，而吃药可以预防发展为重症。

其实，P药之所以被推上了“神药”位置，是因为先前公布的惊人数据——“降低89%死亡率”。具体来说，在一项关键的2-3期安全性和疗效试验中，研究者发现，在症状出现后的3天和5天后口服Paxlovid，使得新冠相关的住院或死亡风险分别降低了89%和86%。

不过，这一数据有两个点需要注意。一是“短时间内服用”，即在新冠症状出现后的3-5天内尽早服用，1个疗程为5天。二是“防重症而非预防”，包括在国内的批准使用范围非常有限。

最近，NEJM上最新刊登的研究更是公布了一个令人讶异的结果——Paxlovid可能是一种“昂贵的安慰剂”。为什么这么说？EPIC-SR临床试验结果显示，与安慰剂相比，P药在改善症状持续缓解的时间等主要终点方面上几乎没有差异。

DOI: 10.1056/NEJMoa2309003

EPIC-SR试验，即标准风险轻症新冠患者的蛋白酶抑制评估试验，是一项II/III期双盲、随机、安慰剂对照试验。研究者按照1:1的比例，将“确诊新冠感染者且在过去5天内出现症状”的成年人随机分配到治疗组或安慰剂组，每12小时一次，共持续5天。

主要终点为所有目标新冠体征和症状的持续缓解的时间。其中，目标症状包括：咳嗽、气短/呼吸困难、发烧/发冷/哆嗦、肌肉/身体疼痛、腹泻、恶心、呕吐、头痛、喉咙痛、鼻塞/流鼻涕。

最终纳入了1288名参与者，包括654名接受了至少一剂奈玛特韦/利托那韦的治疗和634名服用安慰剂的对照组。所有参与者均确诊感染新冠病毒，72.5%的参与者在症状出现的3天内就接受了随机化治疗。其中，超过一半（56.9%）的参与者曾接种过新冠疫苗（最常见的是mRNA疫苗）。

结果显示，对比所有目标的新冠体征和症状的持续缓解的中位时间发现，Paxlovid治疗组为12天，安慰剂组为13天，两组之间的差异并不显著。

类似的情况也出现在高风险亚组（接种过疫苗且至少有一个重症风险因素）和标准风险亚组（没有重症风险因素且从未接种过疫苗/过去12个月内没有接种过），即Paxlovid的疗效几乎和安慰剂无异。

Paxlovid和安慰剂的疗效对比

而从预防重症的角度来看，Paxlovid也没有比对照组有效“太多”。具体来说，接受P药治疗的654名参与者中有5人因新冠入院或死亡，占比为0.8%，而安慰剂组的比例为1.6%；前者与后者仅差了0.8个百分点。

不过，Paxlovid治疗组的5名住院患者中没有人入住重症监护室，但安慰剂组的10名住院患者里有3人因病情加重而住进了ICU。而在入院的15名参与者中，Paxlovid治疗组的住院时间相对较短，平均5天/100人，而安慰剂组的平均住院时间几乎是前者的3.6倍。

值得肯定的是，Paxlovid的疗效在高风险亚组里略有体现。治疗组和安慰剂组分别有3人和7人因新冠住院或死亡，差异为1.3%。

两组对比情况

当然啦，也有好消息——虽然Paxlovid疗效不理想，但该药也没有带来更多的不良反应。

对比来说，参与者在接受P药治疗期间出现任何原因的不良反应的比例为25.8%，而该比例在安慰剂组为24.1%，两组之间没有统计学差异。

其中，Paxlovid治疗组患者的最常见的不良反应为味觉障碍、腹泻和恶心，占比分别为6.7%、4.0%和3.1%；而安慰剂组发生这三种不良反应的对应比例为0.5%、3.0%和2.7%。

治疗组和对照组的不良反应情况对比

综上所述，Paxlovid并非新冠万能药。这项涵盖超1000人的II/III期临床试验显示，在新冠感染者（甚至高风险人群）中，Paxlovid对于症状缓解时间的影响与安慰剂无异。也就是说，能好的会自己好，和Paxlovid关系不大。

事实上，“Paxlovid疗效不理想”已不是新闻。

早在2022年的时候，NEJM便发表过一项大型真实世界疗效研究，发现：对于40-64岁相对年轻的感染者来说，Paxlovid治疗几乎不会改善新冠的住院率和死亡率，仅在65岁及以上的患者中展现出效果。

而在另一项对外公布的暴露后预防的II/III期临床研究（EPIC-PEP）中，P药用于成人暴露后预防的效果同样不佳。

另外，Paxlovid的使用需要遵循较多注意事项，比如：不能与降脂药物辛伐他汀、抗凝药物利伐沙班、镇静催眠药物艾司唑仑、免疫抑制剂环孢素、抗肿瘤类药物阿美替尼等等多种药物合用，需停药或换药，需受到医生指导。

当然，P药价格如此高昂，要是真能吃上就当它有效吧

参考资料：

[1]DOI: 10.1056/NEJMoa2309003

[2]Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M. Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge. N Engl J Med. 2022 Aug 24. doi: 10.1056/NEJMoa2204919. Epub ahead of print. PMID: 36001529.

撰文 | Swagpp

编辑 | Swagpp

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