年度盘点 | 2023年张翼鷟教授儿童肿瘤团队临床和基础研究荟萃

2023年4月22日，由国家儿童肿瘤监测中心编制的《国家儿童肿瘤监测年报（2022）》显示，我国儿童恶性肿瘤发病率年均增长率达2.5%，中国每年新增约3万~4万名儿童恶性肿瘤患者。儿童肿瘤临床和科研对于患儿生存期和生活质量的提升尤为重要。

2023年，作为全国儿童肿瘤研究高地之一，中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授团队在儿童肿瘤免疫治疗、靶向治疗、肿瘤微环境等领域研究进展颇丰。值得一提的是，团队发起的PD-1抑制剂治疗儿童晚期及难治复发的肿瘤的安全性和有效性的研究，是国内首个PD-1抑制剂治疗儿童肿瘤的前瞻性多中心临床研究，并发表了高质量文章，推动我国儿童肿瘤领域新药研究并在国际舞台上获得更广泛的认可和影响力。

科研、科普全心全力

中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科成员作为第一与通讯（含共一与共通讯）作者在Annals of Oncology、Signal Transduction and Targeted Therapy等国际权威期刊发表儿童肿瘤领域SCI论文16篇，获国家和省市基金7项。张翼鷟教授作为主要负责人主持更新了《CSCO中国儿童和青少年淋巴瘤诊疗指南》，旨在推动我国儿童和青少年淋巴瘤的诊疗水平；作为组长之一联合国内多家权威中心制定了拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤中国专家共识，发表在《中国肿瘤临床杂志》，推动新药在儿童肿瘤中的应用。2023年科室多名成员及研究生在SIOP、ASCO、SIOP-ASIA等国际肿瘤权威会议上做口头报告、壁报讨论和壁报发言，其中1项壁报讨论荣获“SIOP海报奖”（SIOP Poster Award）并获得相应奖金。

2023年，在儿童肿瘤科普领域，中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科公众号设置了家长会、智能回答及科普模块，方便家长和孩子获取相关知识和信息；同时定期开展科普讲座，2023年团队“童心协力”科普义诊活动共举办10期，总浏览量25720人次，内容包括儿童肿瘤常见疾病诊疗及护理、药事、检验、中医等各方面的科普，向家长和孩子普及儿童肿瘤防治和康复知识；在国际儿童癌症日（ICCD）、全国肿瘤防治宣传周、“六一”儿童节及广东省肿瘤防治科普大讲堂暨义诊等活动中，线上线下开展科普讲座和义诊，拍摄科普短视频，发表守护“生命之门”暖心演讲，利用社交媒体广泛传播儿童肿瘤科普知识，提高公众的认知度和预防意识。

9项代表性临床与基础研究成果汇总

Off-target resistance to larotrectinib in two patients with NTRK fusion-positive pediatric solid tumors

两例NTRK融合阳性儿童实体瘤患者对拉罗替尼的脱靶耐药

S Lu#, W. Xie#, Y. Zhang, F. Sun, J. Huang,J. Wang, J. Zhu, Z. Zhen & Y. Zhang*.（Annals of Oncology, IF:50.5 , JCR分区：1区）

张翼鷟教授团队发现患儿对拉罗替尼的主要耐药机制为MAPK通路的激活。本研究的创新性在于：1）儿童患者中首次发现拉罗替尼off-target耐药；2）儿童患者中首次发现MAPK通路激活导致拉罗替尼耐药；3）首次发现拉罗替尼新的耐药机制的基因改变形式：EGFR扩增、BRAF新的变异形式：BRAF/CREB3L2重排、intergenic/BRAF重排、BRAF-exon9_exon18扩增。这项研究丰富了拉罗替尼的off-target耐药机制，为儿童肿瘤患者中的首次发现，为后续进一步开展相关研究做出重要铺垫。

02

Safety and clinical efficacy of sintilimab (anti-PD-1) in pediatric patients with advanced or recurrent malignancies in a phase I study

信迪利单抗在儿童晚期或复发难治肿瘤中安全性及有效性的I期临床试验

Yi Que# , Juan Wang# , Feifei Sun# , Shan Wang# , Jia Zhu , Junting Huang , Zhenzhen Zhao , Li Zhang , Juan Liu , Jiaqian Xu , Zijun Zhen , Xiaofei Sun , Suying Lu* and Yizhuo Zhang*. (Signal Transduction and Targeted Therapy, IF:39.3 , JCR分区：1区）

该研究结果显示：在安全性方面，信迪利单抗耐受性表现良好，29名患者中有89.7%患者至少出现一种治疗相关不良事件。包括贫血(34.5%)、疲劳(6.9%)、甲状腺功能减退（17.2%）、甲状腺功能亢进（13.8%）等。安全数据没有显示出剂量（1-10 mg/kg）相关的特征。在疗效方面，霍奇金淋巴瘤患者中，总体客观反应率和疾病控制率分别为60.0%和100%，20%患者最佳疗效为完全缓解。在除霍奇金淋巴瘤以外的肿瘤中观察到2例完全缓解，3例部分缓解，3例病变稳定，客观反应率为29.4%，疾病控制率为47.1%。另外，研究还对患儿的肿瘤标本进行测序，结果发现G蛋白偶联受体 (GPCR)作为参与信号传递的最大的细胞膜相关分子基因家族，与治疗抵抗和免疫逃避有关。在亚洲儿童人群中，PD-1抗体的前瞻性研究目前非常有限。基于此，本研究首次探索了国产PD-1抗体信迪利单抗治疗儿童晚期及难治复发的肿瘤的安全性和有效性。

03

Alarmin IL-33 orchestrates antitumoral T cell responses to enhance sensitivity to 5-fluorouracil in colorectal Cancer

IL-33协调抗肿瘤T细胞反应，增强结直肠癌对5-氟尿嘧啶的敏感性

Mengjia Song#, Jieying Yang#, Muping Di#, Ye Hong#, Qiuzhong Pan, Yufei Du,Tong Xiang, Juan Liu ,Yan Tang, Qijing Wang, Yongqiang Li, Jia He, Hao Chen,Jingjing Zhao, Desheng Weng1,3, Yizhuo Zhang* and Jian-Chuan Xia*.( Theranostics, IF:12.4 , JCR分区：1区）

夏建川教授和张翼鷟教授团队联合发表了结直肠癌肿瘤微环境异质性相关的研究结果。研究结果显示，肿瘤细胞分泌的IL-33能够提高结直肠癌患者的抗肿瘤免疫，从而提高对5-氟尿嘧啶的化疗敏感性。IL-33通过与ST2受体结合激活膜联蛋白A1下游信号级联，触发CD4+T细胞和CD8+ T细胞的抗肿瘤反应。此外，损伤的CRC细胞释放更多的IL-33和T细胞趋化因子CXCL10和CXCL13，形成一个正反馈回路，进一步增强T细胞反应。本项研究确定了IL-33能够增强抗肿瘤T细胞免疫反应及其与5-氟尿嘧啶敏感性的关系，提出IL-33细胞因子辅助疗法有望提高结直肠癌患者对5-氟尿嘧啶的敏感性。儿童肿瘤科宋梦佳博士后为本文第一作者，夏建川教授和张翼鷟教授为共同通讯作者。

04

PD-L1-expressing natural killer cells predict favorable prognosis and response to PD-1/PD-L1 blockade in neuroblastoma

在神经母细胞瘤中，表达PD-L1的自然杀伤细胞预示着良好的预后和对PD-1/PD-L1阻断的反应

Mengjia Song#, Yue Huang#, Ye Hong#, Juan Liu, Jia Zhu, Suying Lu, Juan Wang,Feifei Sun, Junting Huang, Jiaqian Xu, Yan Tang, Jian-Chuan Xia* & Yizhuo Zhang*.（Oncoimmunology IF:7.2, JCR分区：1区）

该研究结果显示，神经母细胞瘤瘤内浸润CD8+ T细胞、NK细胞以及PD-L1+免疫细胞与NB患者的良好生存相关，PD-L1+CD8+ T和PD-L1+NK细胞处于激活状态，瘤内浸润NK细胞水平是患者生存的独立预测因素。在小鼠神经母细胞瘤模型中对比分析过继性回输CD8+ T细胞和NK细胞联合PD-1/PD-L1抗体的疗效，结果提示NK细胞联合PD-1/PD-L1抗体在MYCN扩增和非扩增的神经母细胞瘤均显示出强大的抗肿瘤活性，并且瘤内浸润的PD-L1+NK细胞与联合免疫治疗疗效提高有关。综上，这项临床前研究初步提示了NK细胞在神经母细胞瘤中的预后价值，以及NK细胞疗法在神经母细胞瘤免疫治疗方面的潜力。

05

Integrated clinical genotype-phenotype characteristics of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia.

急性早期前体T淋巴细胞白血病的临床基因型-表型特点

Matthew T. Ye#, Yi Wang#, Zhuang Zuo, Steliana Calin, Hua He, Zhenya Tang, Elias J. Jabbour, Gautam Borthakur, Yizhuo Zhang*, Yaling Yang*, M. James You*. （Cancer，IF: 6.2, JCR分区：1区）

急性早期前体T淋巴细胞白血病(early T‐cell precursor acute lymphoblastic leukemia, ETP‐ALL) 是一种罕见且独特的血液系统肿瘤，具有独特的免疫表型，其基因组不稳定性较高，基因突变负荷增加。现有研究揭示的ETP-ALL突变谱差异较大，并且由于ETP-ALL的罕见性，这些基因突变对ETP-ALL临床预后的影响尚未完全明确。

中肿团队与美国MD.Anderson 癌症中心合作研究，结果表明，ETP-ALL患者原始细胞呈CD3和CD7阳性，CD1a和CD8阴性。与免疫表型一致，ETP-ALL的基因组异常更类似于髓系或干细胞肿瘤，最常见的突变基因为WT1、NOTCH1、NRAS、PHF6和 TP53。其中，TP53 基因突变是ETP-ALL的独立预后因素 (p = .023)，与复杂核型及高突变率相关。此外，本研究还表明，行ASCT可使ETP-ALL患者临床获益，而ETP-ALL的高频突变基因则可能是新的治疗靶点。王怡博士后为共同第一作者，张翼鷟教授为共同通讯作者。

06

Oral vinorelbine and continuous low doses of cyclophosphamide in pediatric rhabdomyosarcoma: a real-world study

口服长春瑞滨和连续低剂量环磷酰胺治疗小儿横纹肌肉瘤:一项真实世界的研究

Yingxia Lan#, Liuhong Wu#, Ye Hong#, Xiaofei Sun， Juan Wang, Junting Huang, Feifei Sun , Jia Zhu , Zijun Zhen , Yizhuo Zhang, Mengjia Song* , Suying Lu*（Frontiers in Pharmacology，IF:5.6, JCR分区：1区）

该文章为接受节拍维持治疗 (MMT) 的儿童横纹肌肉瘤患者的疗效数据。结果显示中位随访时间为27.8个月(范围:2.9-117.5)，从MMT到随访结束，3年PFS和OS分别为40.6%±6.8%和58.3%±7.2%。最初诊断为低、中危但经综合治疗后复发的患者3年PFS为43.6%±11.3%(20/57)，而高危患者为27.8%±10.4%(20/57)，中危未复发患者为52.8%±13.3%(17/57)。3组患者相应的3年OS分别为65.8%±11.4%、50.1%±12.9%和55.6%±13.6%。我们的研究结果表明，MMT策略显著改善了患者的预后，可能是高风险和复发横纹肌肉瘤患者的有效治疗方法。兰映霞博士为第一作者，路素英副教授、宋梦佳博士后为通讯作者。

07

Efficacy and safety of programmed cell death receptor 1 inhibition-based regimens in patients with pediatric malignancies: the real-world study in China

PD-1抑制剂在儿童恶性肿瘤患者中的有效性和安全性:中国的真实世界研究

Ye Hong# , Mengjia Song# , Yingxia Lan# , Juan Wang , Suying Lu , Yu Zhang , Jia Zhu , Feifei Sun , Junting Huang , Juan Liu , Jiaqian Xu , Yanpeng Wu , Haixia Guo , Ruiqing Cai , Zijun Zhen , Yi Que* , Yizhuo Zhang*.(Frontiers in immunology ，IF: 7.3, JCR分区：1区)

儿童肿瘤团队联合广州医科大学附属第五医院、南方医科大学南方医院，回顾性分析了PD-1抑制剂单药或者联合其他抗肿瘤治疗在儿童恶性肿瘤患者中的疗效以及安全性。这是目前中国最大样本量的真实世界研究，全面评估了PD-1抑制剂为基础的方案治疗儿童恶性肿瘤的疗效和安全性，研究结果提示基于PD-1 抑制剂的治疗方案对儿童恶性肿瘤具有潜在的有效性和良好的耐受性，为 PD-1 抑制剂在儿童恶性肿瘤中的临床应用和今后药物联合临床试验的开展提供了参考依据。

08

The dual HDAC and PI3K inhibitor, CUDC907, inhibits tumor growth and stemlike properties by suppressing PTX3 in neuroblastoma.

HDAC和PI3K双重抑制剂CUDC 907通过抑制神经母细胞瘤中的PTX3来抑制肿瘤生长和干细胞样特性

Mengzhen Li#, Yang Hu#, Juan Wang#, Yanjie Xu, Ye Hong, Li Zhang, Qiuyun Luo, Zijun Zhen, Suying Lu, Junting Huang, Jia Zhu, Yizhuo Zhang, Yi Que* and Feifei Sun*.

（International Journal of Oncology, IF 5.2, JCR分区：2区）

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是最常见的儿童颅外恶性实体肿瘤，是儿童主要的致死性肿瘤之一。高危神经母细胞瘤患者的预后很差。CUDC-907，一种组蛋白脱乙酰酶（HDAC）和磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）的新型双靶点抑制剂，已被证明在多种肿瘤中发挥抗肿瘤作用。然而，CUDC907在NB中是否具有抗肿瘤作用尚不清楚。

本研究表明，CUDC907显著抑制NB细胞的增殖和迁移、诱导细胞凋亡，在体内可抑制异种移植NB的生长。CUDC907下调MYCN的表达水平，并抑制PI3K/AKT和MAPK/ERK通路。此外，CUDC-907通过抑制PTX3（肿瘤干细胞标志物CD44的配体和上游蛋白），降低CD44的表达，从而抑制NB的肿瘤干细胞特性。免疫组化研究显示HDAC1、2、3和CD44的高表达与NB患者的不良预后相关。这些发现表明，CUDC907可能发展成为一种治疗NB患者的新方法。李梦真博士后第一作者，孙斐斐副教授、阙旖主治医师为通讯作者。

09

A multicenter phase II trial of primary prophylactic PEG-rhG-CSF in pediatric patients with solid tumors and non-Hodgkin lymphoma after chemotherapy: An interim analysis

一项多中心二期临床试验：化疗后儿童实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者使用主要预防性聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）的中期分析。

Junting Huang*, Suying Lu*, Juan Wang*, Lian Jiang, Xuequn Luo, Xiangling He, Yanpeng Wu, Yi Wang, Xiuli Zhu, Jian Chen, Yanlai Tang, Keke Chen, Xin Tian, Boyun Shi, Lanying Guo, Jia Zhu, Feifei Sun#, Zijun Zhen#, and Yizhuo Zhang#.(Cancer Medicine, IF: 4.0, JCR分区：2区)

本研究是一项多中心II期临床试验的中期分析，评估了PEG-rhG-CSF作为儿童实体瘤和NHL患者化疗后主要预防性药物的安全性和有效性。研究共纳入了160名接受高强度化疗的儿童患者，主要终点是与PEG-rhG-CSF相关的不良事件，次要终点是3/4级中性粒细胞减少症和粒细胞减少性发热（FN）的发生率。研究结果显示，与PEG-rhG-CSF可能相关的不良事件包括骨痛、疲劳、注射部位疼痛和肌痛。治疗期间3/4级中性粒细胞减少症和粒细胞减少性发热（FN）的发生率分别为57.28%和29.45%。研究结论为PEG-rhG-CSF在儿童实体瘤或NHL患者中耐受性良好且有效，可以降低中性粒细胞减少症和FN的风险，且不良事件发生率较低。临床试验注册号为NCT04547829。

这是在国内首次开展的前瞻性研究，探讨PEG-rhG-CSF在儿童癌症患者中作为预防性治疗的安全性和疗效。研究显示，在接受高强度化疗的儿童患者中，使用PEG-rhG-CSF可以显著减少中性粒细胞减少症和粒细胞减少性发热（FN）的风险，从而降低感染和死亡的可能性。此外，PEG-rhG-CSF的不良事件发生率较低，且大多为轻度或中度。这项研究为PEG-rhG-CSF在儿童癌症治疗中的应用提供了初步证据和积极的数据，并为今后的研究奠定了基础。